RECIST – Response Evaluation Criteria In Solid Tumors

RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) predstavlja sistem kriterijuma koji prati odgovor tumora na terapiju. Procena odgovora na antikancersku terapiju određuje se ukupnim preživljavanjem, bez znakova bolesti, što predstavlja krajnji dokaz efikasnosti antikancerske terapije. Merenje velčiine tumora zasnovano na radiološkim metodama predstavlja surogat ovih parametara u proceni terapijskog odgovora. Radiološke metode omogućavaju rane informacije, zasnovane na objektivnim dokazima.

Prva organizacija koja je uvela standardizaciju kriterijuma za odgovor tumora na terapiju je Svetska zdravstvena organizacija (SZO). SZO je uvela standardizaciju kriterijuma za odgovor tumora na terapiju 1981. Godine. U skladu sa preporukama SZO pacijentima sa tumorom potrebno je bidirekciono merenje, tj. izmeriti najveći dijametar, kao i veći dijametar perpendikularan na prethodni za svaku neoplazmu ponaosob dobijajući određenu brojčanu vrednost.

Suma produkata za sve neoplazme predstavlja objektivni kriterijum merljivosti tumora i promene tokom i na kraju terapije dozvoljavajući procenu tumorskog odgovora na terapiju.

Nakon uspostavljanja ovih kriterijuma, u periodu od dve decenije, isti su usvojeni od strane mnogih istraživačkih grupa i farmaceutskih kompanija za potrebe svojih istraživanja. Ipak, problemi koji su se javili tokom široke primene novih imidžing modaliteta, zahtevali su određene modifikacije u cilju prevazilaženja nejasnoća prvobitnih smernica datih od strane SZO. Grupa eksperata je formirana 1994. godine u cilju re-evaluacije i izmene ovih kriterijuma.

Zasnovano na predlozima ove eskpertske grupe, SZO, Nacionalni Institut za karcinom SAD i Evropska organizacija za istraživanje i terapije karcinoma, su 2000. godine konačno usvojili nove smernice RECIST-a, sistem kriterijuma koji prati odgovor tumora na terapiju.

Sa RECIST-om, termini „merljive“ i „ne merljive“ lezije su preciznije definisane. Takođe, procedure za odabir najreprezentativnije neoplastične lezije koje trebaju biti merene i praćene („target lezije“) je bolje objašnjen. Tačnije, definisano je da „target lezije“ moraju biti odabrane kao najveće, biti primer organa zahvaćenih neoplazijom i ne bi trebalo biti više od 10 ukupno ili 5 po organu. Merenje veliĉine „target lezija“ je pojednostavljeno, uzimajući u obzir veći transverzalni dijametar svake lezije a ne proizvod dva perpendikularna dijametra prema SZO kriterijumu.

Dodatno, termin „non-target“ lezije je uveden a način njihove promene je objašnjen. Konačno, metodologija procene „konačnog odgovora“ na terapiju je kvalitetnije objašnjena. RECIST je prihvaćen u širokim akademskim institucijama, medicinskim istraživačkim grupama, kao i kod farmaceutskih kuća i primenjen je u ispitivanjima gde se konačno došlo do zaključka da konačan odgovor treba biti „objektivni odgovor na terapiju“ ili „vreme napredovanja“ bolesti. Pojednostavljenje metodologije merenja nije uticalo na pouzdanost RECIST-a u poređenju sa kriterijumima SZO.

Mane i problemi sa prvim RECIST

Ipak, zajedno sa opšte prihvaćenim korišćenjem RECIST-a, problemi i mane su primećeni u njegovoj upotrebi prilikom evaluacije specifiĉnih neoplazmi, poput mezotelioma i tumora kod dece. Takođe, smanjenje broja target lezija, procena abnormalno uvećanih limfnih čvorova, zamena jednodimenzionalnog sa trodimenzionalnim (3D) merenjem i uvođenjem novijih imidžing modaliteta (pružanje molekularnog i „funkcionalnog“ imidžinga) je predloženo. U cilju 7 rešavanja ovih problema, nova RECIST radna grupa je formirana, koja je uključila i kliničke lekare sa iskustvom u razvoju i evaluaciji novih lekova, najbitnija akademska udruženja, državne zdravstvene organizacije, kao i farmaceutsku industriju, zajedno sa imidžing specijalistima i statističarima. Grupa je izvršila procenu baze podataka EORTC-a, uključujući i 6,500 pacijenata sa preko 18,000 target lezija, a njihov rad je doprineo prvoj reviziji RECIST-a, koja je objavljena 2009. godine i nazvana RECIST 1.1.

RECIST 1.1

RECIST 1.1 je napravljen kao uvod u nove standardizovane procedure merenja ekstenzija solidnih tumora i metodologija merenja njegovih objektivnih promena, za potrebe kliničkih ispitivanja vezanih za neoplazije kako kod odraslih, tako i kod dece. Data je mogućnost da se u RECIST 1.1 uvrste i promene poput glioma. Dato je dodatno objašnjenje da ove smernice nisu planirane za upotrebu tamo gde su druge vrste smernica opšte prihvaćene kao što je to slučaj kod malignog limfoma gde su prihvaćene „Ann Arbor“ smernice.

Iako su postojale preporuke da se prihvati i 3D volumetrija tumora i funkcionalnih tehnika (poput 18F-FDG-PET, CT perfuzija, dinamičke i funkcionalne MR tehnike), procenjeno je da i dalje ne postoji standardizacija niti široka mogućnost upotrebe ovih modaliteta. Ipak 18F-FDG-PET je zvanično prihvaćen kao komplementarna metoda koja procenjuje širenje i progresiju pojedinih neoplazmi poput limfoma. Kod pacijenata sa karcinomom, lezija se ubraja u “merljive” ukoliko je makar jedna njena veličina merljiva. Ukoliko smatramo da je lezija merljiva ona mora da ima tačno definisan najveći dijametar i da on ne bude manji od 10mm na transverzalnom CT ili MR preseku. Takođe ako pratimo neku leziju na radiografiji kao što je tumor pluća, RECIST 1.1 vodič predlaže da lezija mora biti veća od 20mm. Ako pratimo LN, u tom slučaju njihov kraći transverzalni promer mora biti veći od 15mm na transverzalnom preseku. Moramo napomenuti da samo kraći aksijalni promer mora biti meren, zato što je dokazano da je taj promer najreprezentivniji. Mere moraju biti date u cm ili mm, merene u transverzalnoj ravni, sa izuzetkom tumora koji se šire u sagitalnoj ili koronarnoj ravni poput parasagitalnih tumora.

U svakom slučaju, ponovno merenje tokom follow-up-a imidžţing metoda mora biti u istoj ravni. Kao “nemerljive” treba da dođu u obzir sve ostale lezije kao i one čije merenje nije reproducibilno istim vizuelizacionim modalitetom. Potrebno je u izveštaju navesti i prisustvo ascitesa, pleuralne ili perikardne efuzije, inflamatorne bolesti dojke, karcinomatozni limfanginitis, abdominalne mase koje su klinički detektabilne, ali nemaju mogućnost reproducibilnog merenja preporučenom metodom.

U skladu sa RECIST 1.1 vodičem, metastaze na kostima ne mogu biti merene scintigrafijom, PET-CT-om, niti radiografijom. Ipak, ove metode se koriste da bi pokazale da li postoji prisustvo meta promena. Isto tako je razjašnjeno da litične ili mešovite meta promene koje su praćene mekotkivnim masama i kao takve detektovane na CT-u ili MR-u odgovaraju definiciji nemerljivih lezija, te kao takve mogu ući u procenu odgovora. Sklerotične meta promene su takođe definisane kao nemerljive.

Neoplastične lezije koje su ranije tretirane radioterapijom mogu biti razmatrane kao merljive, samo ako predstavljaju viabilno tkivo koje je prethodno potvrđeno biopsijom ili citologijom.

Prvi – Inicijalni pregled

Prvi tj. inicijalni pregled mora biti najmanje četiri nedelje pre početka terapije i imperativ je da se tačno procene granice tumora u cilju adekvatne procene dimenzija tokom praćenja. Potrebno je konstatovati da postoje merljive promene i odabrati “target” lezije (najviše pet, tj. najviše dve po organu i po mogućnosti uključiti sve zahvaćene organe). Potrebno je ostale promene konstatovati kao “non-target” lezije. Ukoliko se “target” lezija podvoji tokom praćenja u više fragmenata, potrebno je izračunati sumu najvećih dijametara odvojenih fragmenata. U slučaju da se dve “target” lezije spoje (bez plana normalnog tkiva između), računa se najveći dijametar nove lezije. Ako bi “target” lezija postala toliko mala da se ne može adekvatno izmeriti, njen dijametar se u načelu računa kao da je 5mm. Limfni čvor koji je označen kao “target” lezija, a koji je tokom praćenja postao manjeg transverzalnog dijametra od 10mm (više se ne smatra kao patološki) ali i dalje treba biti meren za potrebe budućeg praćenja. Nakon odabira “target” lezija, potrebno je sabrati duže dijametre “target” lezija, osim limfnih čvorova, gde se sabira kraći dijametar kako bi mogli u izveštaju definisati kako karcinom reaguje na terapiju. Nije striktno definisano koliko frekventno treba raditi praćenje, ali postoji preporuka da follow-up pregled bude nakon svakog ciklusa hemioterapije (uobičajeno 6-8 nedelja).

U skladu sa RECIST 1.1 kriterijumom, definicije na kojima se zasniva odgovor tumora na terapiju, su sledeće:

1. CR (kompletna regresija) – potpuno povlačenje svih lezija;

2. PR (parcijalna regresija) – smanjenje sume dijametara za najmanje 30%;

3. PD (progresija bolesti) – povećanje sume dijametara za najmanje 20%;

4. SD (stabilna bolest) – promene sume koje ne zadovoljavaju nijedan navedeni kriterijum.

Sve “non-target” lezije moraju biti evaluirane samo kvalitativno (prisutne, odsutne ili podjednake veličine), čak i kada je njihov dijametar merljiv. Odgovarajući kriterijum i definicije na kojima se zasniva odgovor tumora na terapiju “non-target” lezija su sledeće:

1. CR (kompletna regresija) – nestanak svih “non-target” lezija i normalizacija vrednosti Tu markera;

2. Non-CR/Non-PD – održavanje najmanje jedne “non-target” lezije i povišenja vrednosti TU markera;

3. PD (progresija bolesti) – nedvosmisleno povećanje veličine ili pojava novih lezija (nova lezija predstavlja leziju koja nije uočena tokom prvog pregleda).

Suma na prvom pregledu je bila 54mm, dok je na kontrolnom pregledu suma bila 66mm. Razlika od 12mm (18%) je SD.

RECIST 1.1 potrebna je dvojna kontrast, data per os, kod tumora abdomena i male karlice i intravenski. Intraveski dato jodno kontrasno sredstvo nije potrebno dati samo kod određenih lezija u plućima, kao i kod pacijenata koji su alergični na kontrasno sredstvo ili su hronični bubrežni bolesnici. U slučaju alergije ili HBI potrebno je razmatrati nekontrasni CT pregled ili MR. Međutim, RECIST 1.1 ne precizira kako je potrebno dati IV kontrast (ručno ili u bolusu pomoću pumpe). Konkretno, u praćenju većeg broja tumorskih promena dovoljna je samo jedna postkontrasna faza i to portna venska faza snimanja. CT pregled u tri faze potreban je samo kod HCC i neuroendokrinih tumora.

Prema RECIST 1.1, MR se može koristiti kao alternativa CT-u za merenja u većini neoplazija, posebno uključujući one koje se nalaze u plućima. Poznato je da MR treba uključiti u praćenje odreženih malignih bolesti, kao prvu liniju imidžinga kod dece i mladih odraslih, posebno u praćenju neuroblastoma, s obzirom da ova imidžing metoda ne spada u metodu sa jonizujućim zračenjem. Potrebno je napomenuti da leziju uvek moramo meriti u istoj ravni, bilo transverzalnoj, sagitalnoj ili koronarnoj kao na inicijalnom pregledu, kao i da je potrebno koristiti iste sekvence na istom tipu magnetne rezonance. RECIST 1.1 vodič nije precizno definisao koje sekvence treba raditi, ali je preporučio korišćenje standardnih sekvenci T1W i T2W, sa supresijom masti ili bez supresije masti, pre i posle aplikovanja paramagnetnog kontrasnog sredstva.

Prema RECIST 1.1, UZ se ne može koristi u proceni efekta, uključujući i pedijatrijski uzrast s obzirom da je subjektivna metoda tj. da zavisi od iskustva radiloga.

Iako je upotreba PET u nekim vrstama neoplazija (kao što su limfomi, non small cell lung cancer i melanoma) uspostavljena i kontinuirano se širi, stručni autori RECIST 1.1 vodiča procenjuju da još uvek nema standardizovanih kriterijuma koji bi dopustili potpuno uključivanje modaliteta (obično se izvodi u kombinaciji sa CT, u smislu hibridne imidžing metode – PET-CT). Međutim, činjenica je da se PET-CT često koristi u studijama koje vrednuju efektivnost novih antineoplastičnih lekova. Iz tog razloga, RECIST 1.1 autori prihvataju upotrebu FDG-PET kao komplementarnu metodu za procenu odgovora na terapiju.

Ograničenja RECIST 1.1 metode

Merenje veličine neoplastične lezije je dugotrajna procedura, osetljiva na sistemske i statističke greške, uglavnom zbog nemogućnosti adekvatne procene granica lezije. Ovo može biti posebno teško u slučajevima kada je lezija nepravilnog oblika, spikulirana ili se radi o malim lezijama što može dovesti do lažne kategorizacije odgovora (slika ispod).

Promer ove lezije je 19,2mm. Nakon završetka hemoterapije, na istom CT preseku prikazana je gotovo potpuna regresija lezije. U grudnom košu pacijenta sa metastatskim melanomom u desnom gornjem delu plućnog režnja. Pre započinjanja terapije (a) maksimalni poprečni prečnik slabo definisane mekotkivne lezije je 19,2mm; dok je nakon terapije 15,2 mm i može se pripisati ožiljnom tkivu. Ako se rukovodimo metodologijom merenja RECIST-a 1.1, maksimalni prečnik lezije je smanjen za 21% što promenu definiše kao stabilnu bolest. Međutim, uzimajući u obzir izgled i 3D dimenziju lezije, smanjenje njenog volumena je očigledno što je vrlo značajno, s obzirom da leziju može definisati kao kompletnu regresiju, pogotovo ako je moguće verifikovati aktivnu bolest.

Iako RECIST 1.1 revizija ima rešenja za mnoge probleme, još uvek postoje određena neslaganja u kliničkoj praksi.

Jedna studija je pokazala da 3D volumetrijska merenja, koristeći poluautomatizovane ili automatizovani softvere, dozvoljava više tačnosti u proceni ponovljenih merenja veličine neoplastičnih lezija i njegovih promena, u poređenju na jednodimenzionalnim merenjem u RECIST 1.1 i bidirekcionim merenjem u predhodnim kriterijuma SZO. Međutim, zbog raznolikosti i ograničenju dostupnosti takvih softverskih alata koji sprečavaju njihovu široku upotrebu, nisu bili inkorporirani u RECIST 1.1 smernice.

Neke tumore, zbog njihovog šablona rasta i oblika, praktično je nemoguće izmeriti na ponovljiv način. Maligni mezoteliom pleure predstavlja tipičan primer takve neoplazije. Prema nekim studijama, pokazano je da se zbog tipičnog rasta i anatomskog prostiranja ove neoplazije može preciznije proceniti merenje, na odabranim poprečnim presecima CT-a, gde je potrebno izmeriti maksimalni poprečni prečnik pleuralne lezije, umesto maksimalnog uzdužnog prečnika kako je određeno RECIST 1.1. Sa tim u vezi, predložena je modifikovana verzija mRECIST.

Procena veličine drugih merljivih lezija poput metastatski izmenjenih limfnih čvorova, prema smernicama RECIST 1.1 kriterijuma, potrebno je dodati sumi prečnika pleuralne lezije. Ukupna suma ovih prečnika se uzima u obzir u toku praćenja i na kraju terapije, predstavljajući kriterijum za procenu odgovora mezotelioma na terapiju. Međutim, i dalje postoje problemi i nedoslednosti u pogledu standardizacija metodologije merenja lezije pleuralnog mezotelioma, koje nameće potrebu za tačnim opisom načina izbora i vrednovanja merljivih i ciljnih lezija u protokolu svake studije za ovu vrstu neoplazija.

Sledeći problem je diferencijacija neoplastičnih lezija od okolne fibroze ili normalnog tkiva, koje u nekim slučajevima može biti teško ili čak nemoguće zasnovano samo na CT-u i MR karakteristikama. Ako je ova diferencijacija presudna za procenu odgovora tumora, ovakve lezije moraju biti potvrđene core needly biopsy ili fine needle aspiration, tj. histopatološki ili citološki. Zbog ovoga 18F-FDG-PET može biti od pomoći u odabranim slučajevima. Međutim, ova metoda ima ograničenja u pogledu senzitivnosti i specifičnosti.

Takođe, poznato je da smanjenje tumora nije uvek reprezentativan za efekat terapije naročito kada je primenjena nova antineoplastična terapija. U nekoliko studija je potvrđeno da RECIST metodologija u tim slučajevima često potcenjuje objektivni odgovor, dok može postojati evidentan klinički odgovor i povećano preživljavanje.

Danas postoji dovoljno podataka koji nameću upotrebu modifikovanih kriterijuma za procenu odgovora kod specifičnih tumora i/ili terapije, kao što je HCC, gastrointestinalni stromalni tumori (GIST) tretirani sa imatinib-mesilatom, i kod metastaza u jetri tretiranih antiangiogenicima. Takođe, i RECIST kriterijumi nisu pouzdani za procenu terapijskog efekta nakon radiofrekventne ablacije i krioablacija lezije u jetri.

RECIST smernice ne uključuju upotrebu UZ-a za odgovor jer je metoda koja zavisi od operatera, dok sa druge strane prihvataju i predlažu kliničku palpaciju, endoskopiju i histopatološki pregled, koje su takođe zavisne od operatera. Potrebno je uzeti u obzir činjenicu da, u slučajevima pacijenata sa rakom dojke, procena veličine lezije prema kliničkoj palpaciji je zvanično prihvatljiva i preporučena, dok UZ procena nije. Takođe, UZ predstavlja dragocenu metodu u svakodnevnoj praksi pedijatrijske onkologije, gde je izbegavanje jonizujućem zračenju od velike važnosti. Na kraju, nedavno studije potvrdjuju korisna svojstva UZ metode u proceni rezultata terapije nakon ablacije tumora jetre ili korišćenja novih antiangiogenih lekova. Ove činjenice nameću potrebu da se ponovo razmotri upotreba UZ u cilju procene terapijskog rezultata.

RECIST 1.1 smernice se primenjuju u sledećim situacijama:

1. Da opiše ishod lečenja u dnevnoj praksi (“moj pacijent reaguje na datu antikancersku terapiju…”);

2. Kao surogat efekta lečenja (npr. randomizovane studije);

3. Kao primarni krajnji ishod u II fazi kliničkog ispitivanja leka ili režima lečenja, radi donošenja odluke o njihovoj daljoj primeni;

4. Samo 2% svih pacijenata sa dijagnozom maligne bolesti uključeni su u zvanična klinička ispitivanja novih lekova ili režima lečenja;

5. Dok se ne otkrije kauzalno lečenje, svaka antikancerska terapija se quod solam individuam može da se smatra eksperimentalnom.